ΕΙΣΑΓΩΓΗ-ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΝΕΟΛΗΚΥΘΟΣ
Την τελευταία δεκαετία σημαντικές εξελίξεις στην αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ είναι η χρήση ανοσοκατασταλτικών/βιολογικών παραγόντων και της πρωκτοκολεκτομής με σχηματισμό νεοληκύθου (ileal pouch-anal anastomosis after proctocolectomy-IPAA).
Περίπου 30% των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα (ΕΚ) χρειάζονται κάποια στιγμή χειρουργική αντιμετώπιση1. Η ανωτέρω επέμβαση αποτελεί σήμερα τη θεραπεία εκλογής σε ΕΚ ανθεκτική στη συντηρητική αγωγή ή σε περίπτωση ανάπτυξης δυσπλασίας/νεοπλασίας καθώς και στο σύνδρομο οικογενούς πολυποδίασης (FAP).
Η Ληκυθίτιδα χαρακτηρίζεται από αυξημένη συχνότητα κενώσεων ενίοτε αιματηρών με συνοδά συμπτώματα την ακράτεια, την τάση προς κένωση, την καταβολή και τον πυρετό.
Σπανιότερα, γίνεται σε περιπτώσεις ν. Crohn (CD) χωρίς περιπρωκτική νόσο ή σε Crohn κολίτιδα, αν και 50% των ασθενών με CD οδηγήθηκαν σε εξαίρεση ή παράκαμψη της ληκύθου. Σε αδιευκρίνιστη κολίτιδα (IC) αν και οι μετεγχειρητικές επιπλοκές είναι μεγαλύτερες σε σχέση με την ΕΚ το συνολικό ποσοστό ανεπάρκειας της ληκύθου είναι το ίδιο. 2 Η IPAA περιλαμβάνει τη δημιουργία ληκύθου από τμήμα τελικού ειλεού, που αναστομώνεται με το πρωκτικό κανάλι διατηρώντας ακέραιους τους σφιγκτήρες και διατηρώντας έτσι τη συνέχεια του πεπτικού σωλήνα.3 Μετεγχειρητικά δεν απαιτείται χορήγηση φαρμάκων και αποφεύγονται έτσι οι παρενέργειές τους, μειώνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης δυσπλασίας/νεοπλασίας και γενικά βελτιώνεται η ποιότητα ζωής των ασθενών. Παρά τα πλεονεκτήματα, η μέθοδος ακολουθείται από αρκετές επιπλοκές, που μπορεί τελικά να οδηγήσουν σε ανεπάρκεια της ληκύθου μέχρι και σε 7% των περιπτώσεων 4 με συχνότερες αιτίες την πυελική σήψη, τη χρονία ληκυθίτιδα και τη CD της ληκύθου.5
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΑΠΟ ΤΗ ΛΗΚΥΘΟ
Οι συχνότερες επιπλοκές μετά την τοποθέτηση ληκύθου φαίνονται στον πίνακα 1.5 Οι χειρουργικές και μηχανικές επιπλοκές γενικά δε μας αφορούν αν και σημαντικό ρόλο στη διερεύνηση ή/και αντιμετώπισή τους παίζει η ενδοσκόπηση.
Γενικά, πρέπει να γνωρίζουμε ότι ο χειρισμός των επιπλοκών ιδιαίτερα δύσκολος και απαιτεί τη στενή συνεργασία χειρουργού–γαστρεντερολόγου-ακτινολόγου-παθολογοανατόμου. Γενικά, εάν κάποια επιπλοκή συμβεί κοντά στη χειρουργική επέμβαση (6-12 μήνες) συσχετίζεται με την επέμβαση. Σε διαφορετική περίπτωση μπορεί να σχετίζεται με άλλες καταστάσεις από τη λήκυθο. Επιγραμματικά, θα αναφέρουμε ότι η παρουσία συριγγίου μεταξύ ληκύθου και παρακείμενων οργάνων μπορεί να σημαίνει διαφυγή στην περιοχή της αναστόμωσης, αλλά και ανάπτυξη CD ανάλογα με το χρόνο εμφάνισης και την ανθεκτικότητα ή όχι στην αγωγή. 5 Άλλη επιπλοκή αρκετά συχνή είναι η δημιουργία στενώσεων σε ποσοστό μέχρι και 11%6.Εμφανίζονται με πόνο κατά την αφόδευση, ακράτεια και διάρροια από υπερπλήρωση λόγω στένωσης στην έξοδο και μπορεί να εντοπίζονται στην αναστόμωση, στην έξοδο της ληκύθου, στο μέσο, στο κεντρικό τμήμα ή στην προσιούσα έλικα. Ανευρίσκονται κατά τη δακτυλική εξέταση και με ληκυθογράφημα μπορεί να αντιμετωπιστούν συντηρητικά, ενδοσκοπικά (με διαστολές) 7 και χειρουργικά με διαστολές ή εκτροπή/εκτομή της ληκύθου. 8 Σε ότι αφορά την υπογονιμότητα φαίνεται ότι ασθενείς με ΕΚ που υποβάλλονται σε θεραπεία με IPAA έχουν πιθανότητα να συλλάβουν μετά το χειρουργείο περίπου 20% λιγότερο σε σχέση με ασθενείς που θεραπεύονται συντηρητικά 9 και αποδίδεται σε απόφραξη των φαλλοπιανών πόρων κατά την επέμβαση παρά στην ΕΚ από μόνη της και προτείνεται η χρήση αντι-συμφυτικών υλικών εντός του περιτοναίου.8
ΛΗΚΥΘΙΤΙΔΑ
Είναι η φλεγμονή της ληκύθου και αποτελεί τη συχνότερη από τις επιπλοκές της IPAA. Χαρακτηρίζεται από αυξημένη συχνότητα κενώσεων ενίοτε αιματηρών με συνοδά συμπτώματα την ακράτεια, την τάση προς κένωση, την καταβολή και τον πυρετό. 10 Η συχνότητα ποικίλλει από 23-46% 10-11 έτη μετά το χειρουργείο και συμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά σε ΕΚ και πολύ σπάνια σε σύνδρομο οικογενούς πολυποδίασης FAP (3-14%). (10-12) Η συχνότητα της ανθεκτικής ληκυθίτιδας κυμαίνεται μεταξύ 4,5-5,5% που οδηγεί σε εξαίρεση της ληκύθου σε 0,3-1,3% των ασθενών 14 Ο κίνδυνος ληκυθίτιδας αρχίζει αμέσως μετά τη σύγκλειση της ειλεοστομίας, είναι μεγαλύτερος μέσα στο 1ο έτος και αργότερα η συχνότητα συνεχίζει να αυξάνει και δε διαφέρει αν ο τύπος της ληκύθου είναι J, W,S. 13
Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ληκυθίτιδας είναι η νεότερη ηλικία κατά την κολεκτομή, η εκτεταμένη ΕΚ, η παρουσία backwash ileitis, η παρουσία pANCA, η θρομβοκυττάρωση προεγχειρητικά. Το κάπνισμα φαίνεται ότι προστατεύει από τη χρονία ληκυθίτιδα, αλλά συσχετίζεται με ανάπτυξη CD της ληκύθου. (15,16) Η παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων προεγχειρητικά συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ληκυθίτιδας και ειδικότερα με συνοδό πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγείτιδα.17 Τέλος, η κατάχρηση ΜΣΑΦ μετεγχειρητικά είναι παράγοντας κινδύνου για χρονία ληκυθίτιδα 15 Πρόσφατα, έχουν αναγνωριστεί μοριακοί δείκτες που συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο, όπως γενετικοί πολυμορφισμοί στον υποδοχέα του ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης 1(IL-1), στο NOD2/CARD15 και noncarrier status του παράγοντα νεκρώσεως του όγκου (TNF) allele 2 10 Η διάγνωση τίθεται με συνδυασμό κλινικών, ενδοσκοπικών και ιστολογικών χαρακτηριστικών. Κλινικά έχουμε αυξημένη συχνότητα κενώσεων, έπειξη προς αφόδευση, ακράτεια, νυχτερινή απώλεια, κοιλιακά άλγη, πυελική δυσφορία και μερικές φορές εξωεντερικές εκδηλώσεις όπως αρθραλγία. Τα συμπτώματα από μόνα τους δεν μπορούν να θέσουν τη διάγνωση ληκυθίτιδας, αλλά και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων δε συμβαδίζει με το βαθμό των ενδοσκοπικών ή ιστολογικών ευρημάτων, αλλά είναι ανεξάρτητα μεταξύ τους και το καθένα συνεισφέρει από μόνο του στο διαγνωστικό σκορ.18
Για την ασφαλή διάγνωση της ληκυθίτιδας σκόπιμο είναι να υπάρχει συνδυασμός κλινικών, ενδοσκοπικών και ιστολογικών ευρημάτων, και το PDAI αποτελεί το πιο σημαντικό εργαλείο.
Οι εξωεντερικές εκδηλώσεις μπορεί να συμβαδίζουν με την ενεργότητα της νόσου και μπορεί να υποχωρήσουν μετά την υποχώρηση της φλεγμονής, αλλά υποχώρηση μπορεί να συμβεί και μετά από εξαίρεση της ληκύθου.10 Στην προσπάθεια για πιο συστηματικό χαρακτηρισμό του συνδρόμου δημιουργήθηκε από τη Mayo Clinic το 1994 το Pouchitis Disease Activity Index (PDAI) που λαμβάνει υπόψη τα συμπτώματα, την ενδοσκόπηση και την ιστολογία και σύμφωνα με το οποίο σκορ ≥7 είναι συμβατό με τη διάγνωση 19 .(Πίνακας 2) Αργότερα, δημιουργήθηκε το Heidelberg Pouchitis Activity Score (PAS) 20 που διαφέρει από το προηγούμενο στο ότι έχουν αφαιρεθεί συστηματικά χαρακτηριστικά, όπως ο πυρετός και έχουν συμπεριληφθεί χαρακτηριστικά χρόνιας φλεγμονής. Γενικά το PAS υπερεκτιμά τη φλεγμονή κατά 11% και το PDAI την υποεκτιμά κατά 18% όταν συγκριθεί με το gold standard που είναι η κλινική διάγνωση. Είναι σαφές ότι για την ασφαλή διάγνωση της ληκυθίτιδας σκόπιμο είναι να υπάρχει συνδυασμός κλινικών, ενδοσκοπικών και ιστολογικών ευρημάτων, και σήμερα το PDAI αποτελεί ακόμα το πιο σημαντικό εργαλείο για κλινικές μελέτες.19
Η νόσος είναι σημαντικό να ταξινομείται προτού ξεκινήσει η κατάλληλη αγωγή: 1) ανάλογα με την αιτιολογία σε πρωτοπαθή/ιδιοπαθή ή δευτεροπαθή, 2) ανάλογα με την ενεργότητα σε ενεργό (σοβαρή/ήπια) ή σε ύφεση (ανενεργό), 3) ανάλογα με την εμφάνιση σε οξεία ή χρονία με όριο τις 4 εβδομάδες, 4) ανάλογα με το κλινικό μοντέλο σε 1 επεισόδιο, σε ασυνήθιστα/σπάνια επεισόδια <4/έτος και σε υποτροπιάζοντα>4 /έτος, σε συνεχόμενα επεισόδια, 5) ανάλογα με την απόκριση στη θεραπεία σε ανταποκρινόμενη ή ανθεκτική στη θεραπεία. Τέλος ανάλογα με την κατανομή σε διάχυτη ή εστιακή, διάχυτη με backwash ileitis, cuffitis, τμηματική ληκυθίτιδα. 10 Ιδανικά για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της ληκυθίτιδας θα ήταν μια μη επεμβατική μέθοδος, όπως βιοχημικοί παράμετροι (στα κόπρανα ή στον ορό), που όμως δεν έχουν καθιερωθεί στην κλινική πράξη. Έτσι, τέτοιοι δείκτες κοπράνων είναι το ολικό εντερικό IgG, η καλπροτεκτίνη, η λακτοφερρίνη, το CD44, η αλβουμίνη, ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, η αντιθρυψίνη 8 Αντίστοιχα , ορολογικοί δείκτες είναι το pANCA, η IL-1 ra, ο TNF. 27
ΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΛΗΚΥΘΟΥ
Πριν ξεκινήσουμε την ενδοσκόπηση της ληκύθου πρέπει να επισκοπήσουμε την περιπρωκτική χώρα για δερματικό ερεθισμό και να ακολουθεί δακτυλική εξέταση προκειμένου να ελέγξουμε για ψηλαφητές σχάσεις του δέρματος, συρίγγια, αναστομωτικές στενώσεις, πρόπτωση βλεννογόνου. Η ενδοσκόπηση γίνεται σε εξωτερική βάση με υποκλυσμό και τη βοήθεια παιδιατρικού σιγμοειδοσκοπίου ή γαστροσκοπίου. Πρέπει να λαμβάνονται βιοψίες ανεξάρτητα αν υπάρχουν βλάβες για μικροσκοπικές αλλοιώσεις και για έλεγχο δυσπλασίας 8 από όλα τα τεταρτημόρια και ειδικά από την περιοχή που βρίσκεται περιφερικά και οπισθίως της ληκύθου όπου συμβαίνει συχνότερα η φλεγμονή 21. Η αναστόμωση και η ζώνη μετάπτωσης (ATZ) πρέπει να ελέγχονται πάλι κατά την έξοδο του οργάνου. Γενικά οι βιοψίες λαμβάνονται πάνω από την οδοντωτή γραμμή και δεν προκαλούν άλγος, αλλά εάν πρόκειται να ληφθούν κοντά στην εν λόγω περιοχή πρέπει να γίνει υπό γενική αναισθησία. 8 Η ενδοσκόπηση αποτελεί το σημαντικότερο εργαλείο για να τεκμηριώσει τη διάγνωση της ληκύθου ή να τη διαχωρίσει από άλλες ανατομικές ή φλεγμονώδεις διαταραχές (cuffitis, CD) ή τέλος να ταυτοποιήσει τον τύπο της ληκυθίτιδας 18 Τα ενδοσκοπικά ευρήματα της ληκυθίτιδας είναι οίδημα, ερυθρότητα, αυξημένη μικροκοκκίωση και ευθρυπτότητα και επιφανειακά έλκη. Αυτές οι βλάβες μπορεί να είναι εστιακές είτε να προσβάλλουν το μεγαλύτερο μέρος της προσιούσας έλικας και να μοιάζουν με τα ενδοσκοπικά ευρήματα της ενεργού ΕΚ. Η παρουσία μεμονωμένων βλαβών μόνο στην προσιούσα έλικα εγείρει την υποψία CD, ενώ οι βλάβες που εντοπίζονται μόνο στην απιούσα έλικα μας κατευθύνουν προς τη φλεγμονή του κολοβώματος (cuffitis) 10
Οι ενδοσκόποι πρέπει να αποφεύγουν να λαμβάνουν βιοψία από την περιοχή της αναστόμωσης της ληκύθου ώστε να μην τεθεί η διάγνωση του κοκκιώματος τύπου ξένου σώματος ή ψευδοκοκκιώματος. 5 Είναι σημαντικό να ξεχωρίζουμε την παρουσία 1 ειλείτιδας/ληκυθίτιδας επαγομένη από ΜΣΑΦ 2 ειλείτιδας από CD, 3 backwash ileitis με διάχυτη ληκυθίτιδα. Τυπικά η CD ειλείτιδα χαρακτηρίζεται από διάσπαρτα έλκη στον άπω νεο-τελικό ειλεό > 10cm κεντρικότερα από το pouch καθώς και παρουσία στενώσεων εντός του pouch. Αντίθετα στην backwash ileitis από διάχυτη ληκυθίτιδα παρατηρούνται σημεία φλεγμονώδη από το pouch μέχρι τον νέο-τελικό ειλεό (συνήθως μέσα σε απόσταση 10cm από τη λήκυθο) κατά συνέχεια χωρίς παρουσία στένωσης στο pouch. 5 Σημαντικός φαίνεται ότι γίνεται και ο ρόλος της κάψουλας λ. εντέρου. Σε 17 ασθενείς με ΕΚ με IPAA και σιδηροπενική αναιμία, ο συνδυασμός γαστροσκόπησης, ενδοσκόπησης της ληκύθου με λήψη βιοψιών και αξιολόγηση των ιστολογικών ευρημάτων, ενδοσκοπικής κάψουλα (SBCE), και ορολογικού ελέγχου για κοιλιοκάκη ανέδειξε την αιτία σε 5 άτομα (1 αρτηριοφλεβική δυσμορφία, ευρήματα συμβατά με CD σε 3 ασθενείς και κοιλιοκάκη σε άλλον 1). Έτσι η αναιμία σε τέτοιους ασθενείς δικαιολογεί τη διενέργεια SBCE. 22 Η χρήση της ενδοσκόπησης επιπλέον είναι σημαντική στη διαφορική διάγνωση επιπλοκών, όπως στην ανεύρεση στομίων συριγγίων ή κόλπων που σε συνδυασμό με απεικονιστικές μεθόδους (MRI) μπορεί να θέσει τη διάγνωση 10 και να λειτουργήσει και θεραπευτικά. Τέλος, η ενδοσκόπηση είναι απαραίτητη για το χειρισμό CD της ληκύθου και τις στενώσεις της ληκύθου, όπου μπορεί να εκτελεστεί διαστολή.23 Η στένωση συνήθως αναπτύσσεται στην αναστόμωση της ληκύθου με τον πρωκτό (pouch outlet) είτε στην ανάκαμψη του νέο-τελικού ειλεού με τη λήκυθο και είναι πολύ αποτελεσματική η διαστολή με μπαλόνι (μέγεθος μπαλονιού 11-18mm) με/χωρίς έγχυση τοπικά κορτικοειδών. Συνιστάται να υπάρχει απόσταση μεταξύ του άκρου του ενδοσκοπίου και του εγγύς άκρου του μπαλονιού ώστε να προφυλάσσεται το πρωκτικό κανάλι και ο σφιγκτήρας κατά τη διάρκεια της διαστολής μειώνοντας έτσι τη δυσανεξία του ασθενούς. Σε σχέση με τα κηρία διαστολής είναι προτιμότερη η διαστολή με μπαλόνι γιατί έχουμε άμεση ενδοσκοπική εικόνα και είναι καλύτερη ανοχή.7
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΛΗΚΥΘΙΤΙΔΑΣ
Στις περισσότερες περιπτώσεις η ληκυθίτιδα είναι ιδιοπαθής, αλλά σπανιότερα συσχετίζεται με άλλους παράγοντες, όπως cl. difficile, Candida, CMV, ΜΣΑΦ, ισχαιμία, εναπόθεση κολλαγόνου, ακτινοβολία, χημειοθεραπεία, αυτοάνοσα νοσήματα, εκτροπή της ληκύθου (diversion pouchitis) 5 Όλα πάντως συγκλίνουν στην παρουσία ενός βακτηριδίου sulfate-reducing bacteria (SRB) που βρέθηκε σε αυξημένα επίπεδα σε ασθενείς με ληκυθίτιδα και μειώθηκε
μετά τη λήψη μετρονιδαζόλης 28. Άλλοι πιθανοί παράγοντες είναι η προοδευτική μετάπτωση της χλωρίδας σε μικροχλωρίδα τύπου π. εντέρου με αύξηση του αριθμού των βακτηριδίων και του λόγου αναερόβια/αερόβια προφανώς λόγω κοπρόστασης, η ισχαιμία του βλεννογόνου της ληκύθου, τα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου (short chain fatty acids), τα δευτερογενή χολικά άλατα. Τέλος λέγεται ότι η ληκυθίτιδα παριστά μια υποτροπιάζουσα μορφή ΕΚ και θα μπορούσε να αποτελέσει εξαιρετικό κλινικό μοντέλο μελέτης της ΕΚ.10 Συμπερασματικά, θεωρείται ότι αλλαγές στο μικροβιακό περιβάλλον της ληκύθου και η ανοσολογική απάντηση του ξενιστή σε ένα γενετικά προδιατεθειμένο άτομο παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της ληκυθίτιδας. 29
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΛΗΚΥΘΙΤΙΔΑΣ
α) Αντιβιοτικά
Οι περισσότεροι ασθενείς απαντούν σε λήψη αντιβιοτικών και ανάλογα με την ανταπόκριση η ληκυθίτιδα μπορεί να ταξινομηθεί σε ανταποκριθείσα, εξαρτώμενη και ανθεκτική στα αντιβιοτικά 5 Συνήθως ανταποκρίνονται σε μετρονιδαζόλη/σιπροφλοξασίνη (CIP/MTZ) για μικρό χρονικό διάστημα (7-10 μέρες) μέσα σε 2-3 μέρες. Η CIP φάνηκε ότι βελτιώνει καλύτερα το δείκτη PDAI σε σχέση με τη MTZ και με λιγότερες παρενέργειες (δυσπεψία, διαταραχές γεύσης, ναυτία) μετά θεραπεία 2 εβδ. σε οξεία φλεγμονή 30. Σε μελέτη 52 ασθενών με οξεία φλεγμονή απάντησαν 41/52(79%) μετά 7ήμερη αγωγή με MTZ και αυτοί που δεν απάντησαν (11) έλαβαν CIP. Από αυτούς ανταποκρίθηκαν 8/11(73%) και η συνολική απάντηση στα αντιβιοτικά ήταν 96% 31 Για υποτροπιάζουσα οξεία λοίμωξη γίνεται επανάληψη της MTZ ή CIP στην ίδια ή αυξημένη δόση. Σε μελέτη 44 ασθενών με οξεία ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα μορφή χρησιμοποιήθηκε συνδυασμός MTZ 500mg bid και CIP 500mg bid για 4 εβδ. Ανταποκρίθηκαν 36/44 (82%) και βελτιώθηκε ο δείκτης PDAI (12→3). Βελτίωση του δείκτη PDAI (14,5→9,5) παρατηρήθηκε ακόμα και στους 8 μη ανταποκριθέντες ασθενείς και χωρίς παρενέργειες. Συμπερασματικά παρατηρήθηκε βελτίωση της φλεγμονής και της ποιότητας ζωής ακόμα και σε αυτές τις δόσεις και για αυτή τη διάρκεια. 32 Για ανθεκτική οξεία λοίμωξη μπορεί να γίνει συνδυασμός CIP/ριφαμπικίνης είτε CIP/τινιδαζόλης. Η MTZ βρέθηκε αποτελεσματική σε χρονία φλεγμονή σε ποσοστό 73% (η απόκριση ορίστηκε ως μείωση των κενώσεων) σε 13 ασθενείς έναντι placebo, αλλά τα ενδοσκοπικά και ιστολογικά παρέμειναν αναλλοίωτα 33. Εναλλακτικά, σε χρονία φλεγμονή θα χρειαστούν CIP 500mg ή MTZ 250mg κάθε 3η μέρα είτε CIP 500mg ή MTZ 250mg καθημερινά για διατήρηση της ύφεσης. Σε περίπτωση αντοχής θα χρειαστεί συνδυασμός αντιβιοτικών και σε αστοχία άλλες επιλογές. 27
Στην περίπτωση της χρονίας υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής μορφής έχει επίσης καλά αποτελέσματα η ριφαξιμίνη, που δρα ως ανοσοτροποποιητικό ειδικά σε συνδυασμό με CIP και ανταπόκριση 88,8% 34 Τοπικά έχει χρησιμοποιηθεί η MTZ ως διάλυμα 75-150mg/μέρα σε υποκλυσμούς σε οξεία φλεγμονή και έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και εξαιρετική ανταπόκριση 100%, 35 ενώ οι υποκλυσμοί με βισμούθιο δεν φαίνεται να έχουν θέση στην αντιμετώπιση της χρόνιας μορφής. 10 Σε αποτυχία δοκιμάζονται μεσαλαμίνη, στεροειδή, 6-μερκαπτοπουρίνη, αζαθειοπρίνη ή infliximab. β) Στεροειδή Σε ανθεκτική μορφή έχουν μερική αποτελεσματικότητα τα στεροειδή. Σε 10 ασθενείς με οξεία φλεγμονή που έλαβαν βουδεσονίδη 1,5mg /μέρα για 4εβδ όλοι παρουσίασαν κλινική και ενδοσκοπική βελτίωση ή πλήρη ύφεση, αλλά 6/10 (60%) υποτροπίασαν μέσα σε 8 εβδ. 36 Σε άλλη συγκριτική μελέτη με 26 ασθενείς με οξεία φλεγμονή τυχαιοποιήθηκαν είτε σε υποκλυσμούς με βουδεσονίδη (2mg/100ml/μέρα) είτε σε MTZ 500mg bid για 6 εβδ. Παρουσίασαν βελτίωση 58% της ομάδας με βουδεσονίδη και 50% της ομάδας με MTZ. Όμως 57% της ομάδας με MTZ είχαν παρενέργειες και μόνο 25% της ομάδας με βουδεσονίδη. Έτσι είχαν παρόμοια αποτελεσματικότητα αλλά με λιγότερες παρενέργειες η βουδεσονίδη. 37 Έχει περιγραφεί η χρήση της δεϋδροεπιανδροστερόνης σε χρονία ανθεκτική μέσω αναστολής της δράσης του NF-kB 38 γ) Ανοσοκαταστολή Έχουν περιγραφεί 4 ασθενείς με χρονία φλεγμονή που έλαβαν AZA ή 6-MT και όλοι διέκοψαν τα στεροειδή και διατήρησαν ύφεση για 3 έτη.39
Σχετικά πρόσφατα βιολογικές θεραπείες με infliximab έχουν αποδειχτεί χρήσιμες, αν και σε μικρό πληθυσμό ασθενών με ανθεκτική φλεγμονή είτε με CD της ληκύθου μετά από μία έγχυση και διατήρησαν την ύφεση επί 12 εβδομάδες.40 Σε πρόσφατη Βελγική μελέτη 28 ασθενών με ανθεκτική νόσο ή συρίγγιο χρησιμοποιήθηκε infliximab. Στην εβδ 12 22/28 (88%) παρουσίασαν κλινική απόκριση και 6/28 (86%) βελτίωση του συριγγίου. Αν και μικρή αυτή η μελέτη φαίνεται ότι υπάρχουν καλά αποτελέσματα αλλά χρειάζονται προοπτικές τυχαιοποιημένες πολυκεντρικές ελεγχόμενες μελέτες. 41 Αναφορές έχουν γίνει με το Tacrolimus (FK506) σε χρονία ανθεκτική μορφή 42 δ) Προβιοτικά Η χρήση των προβιοτικών στη ληκυθίτιδα βασίζεται στη θεωρία ότι υπάρχει ανισορροπία στη φυσιολογική χλωρίδα των κοπράνων (dysbiosis). Τα προβιοτικά σταθεροποιούν τη χλωρίδα της νεοληκύθου ενάντια σε κάθε εξωγενή παράγοντα. Η βασικότερη μελέτη με προβιοτικά έγινε από τον Gioncetti σε 40 ασθενείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα μορφή με VSL#3.
Οι 40 ασθενείς που ήταν σε ύφεση μετά λήψη αντιβιοτικών έλαβαν είτε placebo είτε 6gr VSL#3 για 9 μήνες. 17/20 ασθενείς (85%) με VSL#3 διατήρησαν ύφεση σε σύγκριση με ομάδα placebo όπου κανείς από τους 20 δεν είχε το ίδιο και επιπλέον δεν υπήρχαν παρενέργειες.43 Άλλη μελέτη έδειξε ότι η λήψη VSL#3 τον 1ο χρόνο μετά το χειρουργείο είναι πιο αποτελεσματικό σε σχέση με placebo για την προφύλαξη ανάπτυξης ληκυθίτιδας.44 Το VSL#3 έχει θέση και στην ήπιας μορφής νόσο με δείκτη PDAI (7-12) όταν ληφθεί σε υψηλές δόσεις επί 4 εβδ. Στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε επί 6 μήνες σε μικρότερη δόση με καλά αποτελέσματα, όμως η μελέτη ήταν μικρή και μη ελεγχόμενη. 45 Έτσι τα προβιοτικά φαίνεται ότι βοηθούν στη διατήρηση της ύφεσης μετά τη λήψη αντιβιοτικών, αλλά δεν έχουν θέση στην επαγωγή της ύφεσης. Τρείς (3) μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει το VSL#3 και μια το LGG (lactobacillus rhamnosus GG) που όλες ανέδειξαν παρατεταμένη διατήρηση ύφεσης. 46 Οφέλη από χρήση των προβιοτικών επιβεβαιώθηκαν και σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση που ενσωματώνει 5 τυχαιοποιημένες placebo ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που περιλάμβανε 258 ασθενείς και 112 έλαβαν προβιοτικά. VSL#3 έλαβαν οι 70 και LGG οι 42 ασθενείς. Συνολικό OR για υποτροπή μετά λήψη όλων των προβιοτικών ήταν 0,039254 47
Τα προβιοτικά φαίνεται ότι βοηθούν στη διατήρηση της ύφεσης μετά τη λήψη αντιβιοτικών,
αλλά δεν έχουν θέση
στην επαγωγή της ύφεσης.
Πρόσφατα δοκιμάστηκε rebamipide που ευοδώνει την ανάπτυξη επιθηλιακών κυττάρων, την αγγειογένεση, την αναγέννηση του βλεννογόνου σε υποκλυσμούς 150mg bid για 8 εβδ. και εμφανίστηκε ύφεση σε 11 μήνες 48 Γενικά, για τη θεραπεία συμπτωματικών ασθενών υπάρχουν 2 στρατηγικές είτε treat first είτε test first. Η εμπειρική χορήγηση αντιβιοτικών είναι γρήγορη και εύκολη προσέγγιση που συνήθως βοηθά, αλλά αυξάνεται η αντίσταση στα αντιβιοτικά και περίπου 25% των ασθενών λαμβάνουν μη απαραίτητα αντιβιοτικά και παράλληλα εκτίθενται σε παρενέργειες. Ιδανικά, η κλινική υποψία πρέπει να επιβεβαιώνεται με ενδοσκόπηση και ιστολογική εξέταση από τη λήκυθο και τις έλικες λ. εντέρου 18.
Στην περίπτωση αυτή είναι δικαιολογημένη η χορήγηση εμπειρικών αντιβιοτικών. Γενικά περίπου 1 % μόνο των ασθενών με ληκυθίτιδα θα οδηγηθούν σε εξαίρεση της ληκύθου. 49
ΑΛΛΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ
Άλλες καταστάσεις που μπορούν να μιμηθούν την ληκυθίτιδα είναι η βακτηριδιακή υπερανάπτυξη λ. εντέρου, η λοίμωξη από CMV, από cl. Difficile, η δυσαπορρόφηση χολικών οξέων. 8 Στην IPAA είτε γίνεται με το χέρι αναστόμωση αφού προηγηθεί βλεννογονεκτομή της ζώνης μετάπτωσης ορθού-πρωκτού (ΑΤΖ) είτε με αναστομωτήρα στην περιοχή του ορθοπρωκτικού δακτυλίου. Αναπόφευκτα παραμένει μια περιοχή 1-2cm ορθικού βλεννογόνου προκειμένου να γίνει η αναστόμωση μεταξύ ληκύθου και πρωκτού είτε γίνει με το χέρι είτε με αναστομωτήρα. Στη δεύτερη περίπτωση μειώνονται οι επιπλοκές σε ότι αφορά τη λειτουργία των σφιγκτήρων όμως αυξάνεται η πιθανότητα cuffitis και δυσπλασίας στο τμήμα του ορθού. Cuffitis είναι η φλεγμονή στην περιοχή του ορθικού βλεννογόνου που παραμένει μετά την πρωκτοκολεκτομή.
Εμφανίζεται με έπειξη προς αφόδευση και κυρίως με αιμορραγία. 29 Αντιμετωπίζεται επιτυχώς με τοπικά 5ASA, τοπικά αναισθητικά ή υπόθετα κορτιζόνης. 50 Crohn disease (CD) of the pouch Βρίσκεται σε ασθενείς 1) με γνωστή CD που υπεβλήθησαν εγνωσμένα σε αυτή την επέμβαση, 2) σε ασθενείς με προεγχειρητική διάγνωση ΕΚ ή αδιευκρίνιστης κολίτιδας στο χειρουργικό παρασκεύασμα και 3) σε de novo CD of the pouch που αναπτύσσεται εβδομάδες ή μήνες μετά τη σύγκλειση της ειλεοστομίας και ο επανέλεγχος του χειρουργικού υλικού δεν ανέδειξε πάλι CD. Η συχνότητα κυμαίνεται από 2,7-13% 6,51 Η κλινική εικόνα είναι ανάλογη με ληκυθίτιδα ή cuffitis, αλλά εδώ συνυπάρχουν συνήθως συμπτώματα και σημεία κακής θρέψης και αποφρακτικά φαινόμενα όπως πυρετός, απώλεια βάρους, ναυτία και έμετος, και παρουσία συριγγίων. 52 Μπορεί να χαρακτηριστεί ως φλεγμονώδης , ινοστενωτική ή συριγγοποιητική κατά αναλογία με τη ΝC.
Η διάγνωση βασίζεται σε συνδυασμό συμπτωμάτων, ενδοσκοπικών, ιστολογικών και απεικονιστικών ευρημάτων. Προσοχή υπάρχει πιθανότητα λάθος διάγνωσης σε περίπτωση λήψης βιοψίας από σημείο αναστόμωσης όπου ανευρίσκονται κοκκιώματα από ξένο σώμα ή ψευδοκοκκιώματα 5 Ειδική αναφορά πρέπει να γίνει στο ληκυθο-κολπικό συρίγγιο που μπορεί να σημαίνει CD of pouch ιδιαίτερα όταν είναι επιπλεγμένο. 52 Η ενδοσκόπηση είναι το βασικό εργαλείο για τη διάγνωση, αλλά μπορεί να προσβληθούν και άλλα τμήματα του πεπτικού οπότε χρήσιμη είναι η γαστροσκόπηση και η βιντεοκάψουλα.
Παράγοντες κινδύνου είναι μεγάλη διάρκεια της ληκύθου, το κάπνισμα, η προεγχειρητική διάγνωση αδιευκρίνιστης κολίτιδας, αντισώματα για saccharomyces cerevisiae IgA και οικογ. ιστορικό CD. 53 Η θεραπεία μπορεί να είναι συντηρητική (στεροειδή, ανοσοκατασταλτικά), ενδοσκοπική και χειρουργική και η πρόγνωση είναι μέτρια και η πιθανότητα ανεπάρκειας της ληκύθου σε σχέση με ασθενείς χωρίς CD είναι 5 φορές μεγαλύτερη. Επίσης, είναι αυξημένος ο κίνδυνος δυσπλασίας/νεοπλασίας. Από 2515 ασθενείς με IPAA και IBD 9 ανέπτυξαν αδενοκαρκίνωμα της ληκύθου ή του cuff μετά 7 έτη και οι 6/9 είχαν CD of the pouch. 54 και έτσι επιβάλλεται ενδοσκοπική επιτήρηση. Η παθογένεια της prepouch ileitis είναι άγνωστη, αλλά πιστεύεται ότι παριστά μορφή CD και, αντίθετα από τη ληκυθίτιδα ή την βακτηριδιακή υπερανάπτυξη δεν απαντά σε αντιβιοτικά αλλά σε ανοσοτροποποιητικά ή 5ΑΣΑ 8
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ
Ο όρος irritable pouch syndrome έχει χρησιμοποιηθεί σε ομάδα συμπτωματικών ασθενών που δεν έχουν αντικειμενικά ευρήματα φλεγμονής. Είναι ιδιοπαθές σύνδρομο ανάλογο με το σύνδρομο ευερεθίστου εντέρου, όπου συμμετέχουν ψυχοσωματικοί παράγοντες, σπαγχνική υπερευαισθησία, και υπερπαραγωγή εντεροχρωμαφίνης από το βλεννογόνο της ληκύθου. 29 Είναι μια διάγνωση εξ’αποκλεισμού βασιζόμενη σε συμπτωματολογία ανάλογη με της λυκηθίτιδας χωρίς την παρουσία ενδοσκοπικών και ιστολογικών ευρημάτων φλεγμονής και πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται επίσης από κοιλιοκάκη, δυσανεξία στη λακτόζη ή φρουκτόζη, σ. βακτηριδιακής υπερανάπτυξης εγγύς λ. εντέρου. Σε μια μικρή μελέτη αναφέρεται ότι η μέτρηση βλεννογονικών προφλεγμονωδών γονιδίων transcripts μπορούν να διαχωρίσουν μεταξύ ληκυθίτιδας και IPS. 55 Η θεραπεία γίνεται με αντιδιαρροϊκά, αντισπασμωδικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. 56
ΔΥΣΠΛΑΣΙΑ-ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ
Αμέσως μετά τη σύγκλειση της ειλεοστομίας αναπτύσσεται γενικά ατροφία των λαχνών και υπερπλασία των κρυπτών προφανώς στα πλαίσια αναγεννητικής απάντησης στην κοπρόσταση 24. Η μεταβολή αυτή αποτελεί μια ισορροπημένη ή φυσιολογική φλεγμονή που συμβαίνει στον εντερικό βλεννογόνο 10. Ειδικότερα συμβαίνει σταδιακά μία κολονική μεταπλασία με αύξηση Paneth και Goblet κυττάρων, με μεταβολή από σιαλοβλεννίνες λ. εντέρου σε θειοβλεννίνες π. εντέρου και τελικά ο βλεννογόνος μεταβάλλεται από λαχνωτός σε κυλινδρικού τύπου. 25
Υπάρχουν βασικά 3 ειδών τύποι βλεννογονικής προσαρμογής: 1) τύπος Α με φυσιολογικό βλεννογόνο ή με ήπια ατροφία των λαχνών (51%), 2) τύπος Β με παροδική ατροφία και μέτρια ή σοβαρή φλεγμονή που ακολουθείται από φυσιολογικοποίηση της αρχιτεκτονικής (40%), και 3) τύπος C με σταθερή ατροφία με μόνιμη μερική ή ολική ατροφία λαχνών που αναπτύσσεται αμέσως μετά τη σύγκλειση και συνοδεύεται από χρόνια ληκυθίτιδα (9%). Στην ομάδα C βρίσκεται χαμηλόβαθμη δυσπλασία και αυτή η κατηγορία ασθενών πρέπει να βρίσκεται σε στενή επιτήρηση. 26 Ακόμα και αν η IPAA μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης δυσπλασίας/νεοπλασίας στους ασθενείς με ΕΚ, αυτή υφίσταται είτε στο κολόβωμα του ορθού ή στη ζώνη μετάπτωσης (AZT) και μπορεί να είναι επίπεδη βλάβη είτε πολυποειδής σχηματισμός. 5 Παράγοντες κινδύνου για δυσπλασία /καρκίνο της ληκύθου/AZT είναι η παρατεταμένη διάρκεια ΕΚ, η δυσπλασία προ/διεγχειρητικά σε ΕΚ, η πανκολίτιδα με backwash ileitis, η ατροφία των λαχνών της ληκύθου ή τύπος C , η χρονία ληκυθίτιδα, η PSC. 5 Δυσπλασία/νεοπλασία στη λήκυθο είναι σπάνια και σε μια μελέτη με 106 ασθενείς υψηλού κινδύνου 1 ασθενής εμφάνισε πολυεστιακή χαμηλόβαθμη δυσπλασία και 2 ασθενείς είχαν DNA ανευπλοειδία 57 Δυσπλασία στη ζώνη μετάπτωσης είναι πιο συχνή και οφείλεται στο γεγονός ότι ανεξάρτητα τεχνικής παραμένει πάντοτε μετεγχειρητικά βλεννογόνος ορθού. Το ποσοστό ανάπτυξης δυσπλασίας/καρκίνου είναι μικρό αλλά υπαρκτό και εξαρτάται από τη διάρκεια και την ένταση της ενδοσκοπικής παρακολούθησης. Μόνο 10 ασθενείς συνολικά στη διεθνή βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα να έχουν αναπτύξει καρκίνο σε σχέση με τη λήκυθο και οι περισσότεροι ανέπτυξαν κακοήθεια στο κολόβωμα του ορθού. (49, 61) Σε μια μελέτη με 178 ασθενείς με αναστόμωση με συρραπτικό που ελέγχθηκαν με ενδοσκοπήσεις και βιοψίες στην AZT βρέθηκαν 8 ασθενείς (5%) με δυσπλασία μετά 10 έτη (2/υψηλόβαθμη και 6/χαμηλόβαθμη). 58 Ασθενείς μετά αναστόμωση με το χέρι με βλεννογονεκτομή μπορεί επίσης να παρουσιάσουν δυσπλασία ή/και cuffitis είτε γιατί αναπτύσσεται πάλι ιστός
βλεννογόνου ορθού είτε γιατί η βλεννογονεκτομή είναι ατελής στο 20% των περιπτώσεων. 59 Ανάπτυξη δυσπλασίας αναφέρεται σποραδικά αλλά είναι συχνότερη σε FAP γιατί μπορεί να υπάρχει τμήμα ορθικού βλεννογόνου άθικτο. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις λεμφώματος σε ασθενή με ΕΚ, που είχαν λάβει ανοσοκατασταλτικά και αυτοί οι ασθενείς επίσης χρειάζονται στενότερη ενδοσκοπική επιτήρηση. 60 Πολύποδες στη λήκυθο και στο AZT είναι συνηθισμένα σε ασθενείς με FAP, αλλά σπάνια σε ΕΚ. Συνήθως είναι φλεγμονώδους τύπου και σπάνια δυσπλαστικοί ή κακοήθεις, αλλά πάντοτε συνιστάται πολυποδεκτομή. Συνήθως αναπτύσσονται σε έδαφος ληκυθίτιδας, cuffitis ή CD της ληκύθου. Σπάνια, μπορεί να είναι φλεγμονώδεις ινώδεις πολύποδες ή άλλοι μεσεγχυματικοί όγκοι 62. Τέλος, στο rectal cuff έχει αναφερθεί καρκινοειδές 63. Ο ρόλος της επιτήρησης με ενδοσκόπηση είναι σημαντικός τόσο σε περίπτωση FAP όσο και σε ΕΚ. Σε ΕΚ ενδοσκοπική επιτήρηση συστήνεται σε ασθενείς με αναστόμωση με συρραπτικό, με ιστολογικές μεταβολές τύπου C, με δυσπλασία/νεοπλασία προεγχειρητικά, σε PSC. 64 Ειδικότερα προτείνεται ενδοσκοπικός έλεγχος και βιοψίες μέσα στα 3 πρώτα έτη μετά τη σύγκλειση της ειλεοστομίας και σε περίπτωση ιστολογικών μεταβολών τύπου C ενδοσκόπηση και βιοψίες σε ετήσια βάση 26. Συμπερασματικά, η IPAA παραμένει η θεραπεία εκλογής σε ανθεκτική μορφή ΕΚ και σε FAP προσφέροντας εξαιρετικά αποτελέσματα στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Συνοδεύεται πολλές φορές από επιπλοκές με συχνότερη τη ληκυθίτιδα. Σήμερα οι γαστρεντερολόγοι πρέπει να είναι σε θέση να υποπτεύονται και να αναγνωρίζουν τις καταστάσεις που συνδέονται με τη νεολήκυθο και να παρεμβαίνουν πάντα σε συνεργασία με το χειρουργό-ακτινολόγο-παθολογοανατόμο έχοντας ως απαραίτητο εργαλείο την ενδοσκόπηση. Η έγκαιρη διάγνωση της ληκυθίτιδας έχει καλή πρόγνωση, όμως θα πρέπει να ενεργοποιηθούν και σε αυτή την κατηγορία των ασθενών προγράμματα επιτήρησης για δυσπλασία μιας και ο κίνδυνος ανάπτυξής της είναι υπαρκτός αν και σε μικρό ποσοστό.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Dhillon S, Loftus EV, Tremaine WJ, et al. The natural history of surgery for ulcerative colitis in a population –based cohort from Olmsted County , Minnesota. Am J Gastroenterol 2005;100:A819
Brown CJ, Maclean AR, Cohen Z, et al. Crohn’s disease and indeterminate colitis and the ileal pouch-anal anastomosis: outcomes and patterns of failure. Dis Colon Rectum 2005 Aug;48(8):1542-9
Nicholls RJ. Restorative proctocolectomy with ileal reservoir: indications and results. Schweitz Med Wochenschr 1990; 120:485-8
Hueting WE, Buskens E, van der Tweel l, et al.Results and complications after ileal pouch anal anastomosis : a meta-analysis of 43 observasional studies comprising 9,317 patients. Dig Surg 2005; 22:22:69-79.
Shen B, Remzi F, Lavery I, et al. A proposed classification of ileal pouch disorders and associated complications after restorative proctocolectomy. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:145-158.
Prudhomme M, Dozois RR, Godlewski G, et al.Anal canal strictures after ileal pouch anastomosis. Dis colon Rectum 2003;46:20-23.
Shen B, Fazio VW, Remzi FH, et al. Endoscopic ballon dilation of ileal pouch strictures. Am J Gastroenterol 2004;99:2340-2347.
Johnson MW, Das P, Dewar DH, et al. Medical management of patients with ileal pouch anal anastomosis after restorative procto-colectomy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jan;21(1):9-17.
Johnson P, Richard C, Ravid A, et al. Female infertility after ileal pouch –anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2004;47:1119-1126.
Coffey JC, McCarthy E, Kavanagh E, et al. Pouchitis: an evolving enigma-a review. Dis Colon Rectum. 2009 Jan; 52(1):140-53.
Penna C, Tiret E, Kartheuser Aet al. Function of J pouch-anal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1993;80:765-767.
Lovegrove RE, Tilney HS, Heriot AG, et al. A comparison of adverse events and functional outcomes after restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis and ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2006;49:1293-306.
Stahlberg D, Gullberg K, LiljeqvistL, et al. Pouchitis following pelvic pouch operation for ulcerative colitis. Incidence, cumulative risk, and risk factors. Dis colon Rectum 1996;39:1012-8.
Prudhomme M, Dehni N, Dozois RR, et al. Causes and outcomes of pouch excision after restorative proctocolectomy. Br J Surg 2006; 93:82-86.
Achkar JP, Al-Haddad M, Lashner B, et al. Differentiating risk factors for acute and chronic pouchitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:60-66
Fleshner P, Ippoliti A, Dubinski M, et al. A prospective multivariate analysis of clinical factors associated with pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis. Clin Gastroenterol Hepatolo 2007;5:952-958.
Penna C, Dozois R, Tremaine W, et al. Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis occurs with increased frequency in patients with associated primary sclerosing cholangitis. Gut 1996;28:234-239.
Shen B, Achkar JP, Lashner B, et al. Endoscopic and histologic evaluation together with symptom assessment are required to diagnose pouchitis. Gastroenterology 2001;121:261-267.
Sanborn WJ, Tremaine WJ, Batts KP, et al.Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis:a pouchitis disease activity index.Mayo Clin Proc 1994;69:409-15
Heuschen UA, Allemeyer EH, Hinz u, et al. Diagnosing pouchitis: comparative validation of two scoring systems in routine follow-up. Dis Colon Rectum 2002;45:776-86.
Shepherd NA, Healey CJ, Warren BF, et al. Distribution of mucosal pathology and an assessment of colonic phenotypic change in the pelvic ileal reservoir. Gut 1993;34:101-105.
Bourreille A, Ignjatovic A, Aabakken L, et al. Role of small-bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease : an international OMED-ECCO consensus. Endoscopy2009; 41:618-637.
ASGE guideline: endoscopy in the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease. Gastrointestinal Endoscopy vol 63,No 4:2006
Kmiot WA, Youngs D, Tudor R, et al. Mucosal morphology, cell proliferation and fecal bacteriology in acute pouchitis. Br J Surg 1993;80:1445-9.
de Silva HJ, Millard PR, Soper N, et al. Effects of the fecal stream and stasis on the ileal pouc mucosa. Gut 1991;32:1166-9.
Veress B, Reinholt F, Lindquist K, et al. Long-term Histomorphological Suveillance of the pelvic ileal pouch: Dysplasia develops in a subgroup of patients. Gastroenterology 1995;109:1090-1097.
Mahadevan U, Sandborn WJ. Diagnosis and management of pouchitis. Gastroenterology 2003;124:1636-1650.
Ohge H, Furne JK, Springfield J, et al. Association between fecal hydrogen sulfide production and pouchitis. Dis Colon Rectum 2005;48:469-75.
Shen B, Fazio V, Remzi F, et al. Comprehensive evaluation of inflammatory and noniflammatory sequalae of ileal pouch-anal anastomoses. Am J Gastroenterol 2005;100:93-101.
Shen B, Achkar JP, Lashner B, et al. A randomised clinical trial of ciprofloxacin and metronidazole to treat acute pouchitis. Inflamm Bowel Dis 2001;7:301-5.
Hurst RD, Molinari M, Chung TP, et al. Prospective study of the incidence, timing and treatment of pouchitis in 104 consecutive patients after restorative proctocolectomy. Arch Surg 1996;131:497-500; discussion 501-502.
Mimura T,Rizzello F,Helwig U, et al. Four-week open-label trial of metronidazole and ciprofloxacin for the treatment of recurrent or refractory pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:909-917.
Madden MV, McIntyre AS, Nichlls RJ. Double-blind crossover trial of metronidazole versus placebo in chronic unremitting pouchitis. Dig Dis Sci 1994;39:1193-1196.
Gionchetti P, Rizzello F, Lammers KM, et al Antibiotics and probiotics in treatment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2006;12:3306-13.
Isaacs K, Klenzak J, Koruda M. Topical metronidazole for the treatment of pouchitis (abstr). Gastrointest Endosc 1997;45:AB108.
Boschi S, Gionchetti P, Brignola C, et al. Evaluation of logistic pattern in pouchitis before and after the treatment with budesonide suppositories(abstr). Gastroenterology 1992;102:A593.
Sambuelli A, Boerr L, Negreira S, et al. Budesonide enema in pouchitis : a double-blind, double-dummy, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:27-34.
Klebl FH, Bregenzer N, Rogler g, et al. Treatment of pouchitis with dehydro-epiandrosterone(DHEA): a case report. Z Gastroenterol 2003;41:1087-1090.
Mac Millan F, Warner A.Efficacy of immunosuppressive therapy for the treatment of chronic pouchitis following ilealpouch-anal anastomosis (abstr)Am J Gastroenterol 1999;94:2677.
Viscido A, Kohn A, Papi K, et al. Management of refractory fistulizing pouchitis with infliximab. Eur rev med Pharmacol Sci 2004;8:239-46.
Ferrante M, D’Haens G, Dewit O, Baert F, et al. Efficacy of infliximab in refractory pouchitis and Croh ;s disease –related complications of the pouch : A Belgian case series. Inflamm Bowel Dis 2009; Jul 27.
Baumgart DC, Wiedenmann B, Dignass AU. Rescue therapy with tacrolimus is effective in patients with severe and refractory inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1273-1281.
Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A. et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis : a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119: 305-309.
Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double blind placebo controlled trial (abstr). Gastroenterology 2000;118:A190.
Gionchetti P, Rizzello F, Morselli C, et al. High-dose probiotics for the treatment of active pouchitis. Dis Colon Rectum 2007; 50(12): 2075-82.
Fedorak RN, Dieleman LA. Probiotics in the treatment of human inflammatory bowel diseases ; Update 2008. J Clin Gastroenterol 2008 jul; 42 Suppl 2:S97-103.
Elahi B, Nikfar S, Derakhshani S, et al. on the benefit of probiotics in the management of pouchitis in patients underwent ileal pouch anal anastomosis:
Miyata M, konagaya T, kakumu S, et al. Successful treatment of severe pouchitis with rabemipide refractory to antibiotics and corticosteroids: a case report. World J Gastroenterol 2006;12:656-8.
Akerlund JE, Lofberg R. Pouchitis.Curr Opin Gastroenterol 2004;20(4):341-4.
Shen B, Lashner BA, Bennett AE, et al. Treatment of rectal cuff inflammation (cuffitis) in patients with ulcerative colitis following restorative proctocolectomyand ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastroenterol 2004;99:1527-1531.
Harley JE, Fazio VW, Remzi FH, et al.Analysis of the outcome of ileal pouch-anal anastomosis in patients with Crohn’s disease. Dis Colon Rec 2004;47:1808-1815.
Shen B. Crohn’s disease of the ileal pouch: reality, diagnosis, and management. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(2):284-94.
Melmed Gy, Fleshner PR, Bardakcioglu O, et al. Family history and serology predict crohn’s disease after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum. 2008;51:100-108.
Kariv R, Bennett A, Kariv Y, et al. Adenocarcinoma in ileal pouch-anal anastomosis: the Cleveland Clinic experience. Am J Gastroenterol 2007;102(suppl 2): A953.
Schmidt C, Hauer W,Giese T,et al. Irritable pouch syndrom is associated with depressiveness and can be differentiated from pouchitis by quantification of mucosal levels of proinflammatory gene transcripts. Inflamm bowel Dis 2007;13(12):1502-8.
Shen B, Achkar JP, Lashner B, et al.Irritable pouch syndrome; a new category of diagnosis for symptomatic patients with ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastroenterol 2002;97:972-977.
Thompson- Fawcett MW, Marcus V, Redston M, et al. Risk of dysplasia in long-term ileal pouches and pouches with chronic pouchitis. Gastroenterology 2001;121:275-281.
Remzi FH, Fazio VW, Delaney CP, et al. Dysplasia of the anal transitional zone after ileal pouch-anal anastomosis: results of prospective evaluation after a minimum of ten years. Dis Colon Rectum 2003;46:6-13.
Schaus B, Fazio VW, Remzi FH, et al. Large polyps in the ileal pouch in patients with underlying ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2007;50:832-838.
Nyam DC, Pemberton JH, Sandborn WJ, et al. Lymphoma of the pouch after ileal pouch-anal anastomosis; report of a case. Dis Colon Rectum 1997;40:971-972.
Heuschen UA, Heuschen G, Autschbach F, et al. Adenocarcinoma in the ileal pouch: late risk of cancer after restorative proctocolectomy. Int J Colorectal Dis 2001;16:126-130.
Schaus B, Fazio VW, Remzi FH, et al.Clinical features of ileal pouch polyps in patients with underlying ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2007;50:832-838.
Nascimbeni R, Villanacci V, Di Fabio F, et al. Solitary microcarcinoid of the rectal stump in ulcerative colitis. Neuroendocrinology 2005;81(6):400-404.
Das P, Johnson MW, Tekkis PP, et al. Risk of dysplasia and adenocarcinoma following restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Colorectal Dis 2007;9;15-27.